肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的常见组织类型。近年来，免疫治疗的不断发展为晚期NSCLC患者带来了新的曙光。基于相关研究数据，我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗在我国已接连获批晚期鳞状与非鳞状NSCLC一线治疗适应症，实现了晚期NSCLC一线治疗的全面覆盖。 本期将分享2例晚期NSCLC患者的诊疗经过，患者分别为晚期肺腺癌和晚期肺鳞癌，经替雷利珠单抗联合化疗一线治疗后显著获益。 （病例点评专家：张秀琴教授；病例分享专家：杨陵懿教授 ） 苏州大学附属第一医院呼吸内科主任医师 副教授 博士生导师 苏州大学临床一系诊断教研室主任 江苏省睡眠呼吸学组委员 江苏省呼吸康复学组常务委员 江苏省变态反应疾病学组委员 苏州市呼吸学组委员 苏州市变态反应疾病学组副主任委员 苏州市睡眠学组副主任委员 2009年获呼吸专业博士学位。熟练掌握肺癌、哮喘、慢阻肺、肺部感染等疾病的规范化诊治，对急、重、危、疑难病例积累了丰富的临床经验，有较强的诊治能力。熟练掌握气管镜及相关介入技术。开设哮喘及慢阻肺专病门诊多年，建立了一定量的慢病管理库。工作以来在核心期刊发表论文30余篇，获江苏省卫生厅科研课题一项，获江苏省卫生厅新技术引进奖一等奖一项，二等奖一项。 杨陵懿教授 苏州大学附属第一医院呼吸内科副主任医师 苏州大学呼吸内科学硕士 发表SCI论著数篇 熟练掌握呼吸内科常见疾病诊断与治疗 病例一
病例一基本信息
一般资料：患者男性，73岁，于2021年2月3日就诊。
主诉：咳嗽咳痰1月余伴痰中带血3天。
既往史、个人史及家族史：糖尿病病史数年，余无特殊。
查体：两肺呼吸音粗，余未见明显阳性体征。
胸部增强CT（2021年2月4日）：左肺门占位伴周围炎症，大小约3.8×2.8cm，考虑中央型肺癌可能；纵隔多发增大淋巴结。如图1-1所示。
图1-1：基线胸部CT（2021年2月4日）
头颅MRI增强、腹部B超、骨ECT：均未见明显异常。
气管镜（2021年2月24日）：左主支气管内可见新生物阻塞管腔，如图1-2所示。
图1-2：基线气管镜（2021年2月4日）
气管镜病理（2021年2月24日）：左主支气管粘膜非小细胞低分化癌，倾向低分化鳞癌。
免疫组化：肿瘤细胞CK5/6（大部分+），P40（大部分+），P63（灶+），CK7（+），Ki-67（+，约90%），PD-L1(22C3)（＜1%），TTF-1（-），Napsin-A（-），ALK（D5F3）（-）。
临床诊断：1.左肺鳞癌IIIA期 cT4N0M0 PD-L1(22C3)（＜1%）；2.糖尿病
治疗方案：患者等待检查结果期间，曾出现活动后胸闷气急较前明显加重，听诊左肺呼吸音低，未吸氧状态下SpO2为92%，血气分析提示I型呼吸衰竭，胸片提示为左肺不张（如图1-3所示），予吸氧治疗后症状可改善。
图1-3：胸片（2021年02月23日）
考虑患者疾病进展较快，结合患者及家属治疗意见，充分知情同意并签署知情同意书后，患者自2021年2月25日至6月25日期间接受免疫联合化疗，具体方案为替雷利珠单抗200mg+白蛋白紫杉醇350mg+奈达铂100mg，共6周期（C1-C6）。
影像学及疗效评价：患者先后于C1、C3、C5治疗后复查胸部CT，C1后（3月19日）复查左肺门病灶大小为2.8×2.6cm，较前缩小，疗效评价为PR；C5后（6月2日）左肺门病灶未见明显显示，疗效评价为完全缓解（CR）；治疗期间病灶动态变化如图1-4所示。
图1-4：治疗期间胸部CT动态变化
气管镜复查（2021年6月24日）：左主支气管管腔通畅，黏膜稍肿胀，如图1-5所示。
图1-5：治疗后气管镜复查
安全性评价：安全耐受性良好，无明显不良反应。
本例患者老年男性，因“咳嗽咳痰1月余伴痰中带血3天”就诊，根据病史及相关辅助检查结果，确诊为左肺鳞癌 ⅢA期 cT4N0M0。根据患者病情，结合患者及家属治疗意见，充分知情同意并签署知情同意书后，患者接受免疫联合化疗，1周期后复查胸部CT提示左肺肺门占位缩小，疗效达到PR；5周期后复查胸部CT提示左肺占位未见明确显示，气管镜复查病灶消失，疗效评估为CR。治疗过程中患者安全耐受性良好，目前持续获益。
病例二
一般资料：患者男性，57岁，于2020年12月3日入院。
主诉：胸闷、胸痛伴气喘半年。
既往史、个人史、家族史：无特殊。
胸部CT（2020年12月2日）：右肺下叶占位，右侧胸腔积液伴下肺膨胀不全，右肺局限性肺气肿，双肺多发结节。如图2-1所示。
图2-1：基线胸部CT（2020年12月02日）
头颅MRI、骨扫描、腹部B超：未见明显转移。
胸水细胞块病理：见癌细胞，结合临床及免疫组化结果，支持诊断为转移性腺癌，符合肺来源。
免疫组化：癌细胞CK7（+），TTF-1（+），Napsin A（+），Ep-CAM（+），Ki-67（+，约20%），PD-L1（22C3）（+，1-49%，约30%），CK5/6（-），CalRETinin（-）。ALK检测结果：ALK（D5F3）（-），对照组阴性。如图2-2所示。
图2-2：胸水细胞块病理
基因检测：KMT2C：p.L371Wfs*3第8外显子移码突变，突变型c.1111del（p.L371Wfs*3），胸水丰度：0.8%。KRAS：p.G12D第2外显子错义突变，突变型c.35G＞A（p.G12D），胸水丰度：6.0%。TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53：p.R273H第8外显子错义突变，突变型c.818G＞A（p.R273H），胸水丰度：5.2%。如图1-3所示。
临床诊断：1.右肺腺癌IVA期，T3N0M1a，kRAS、TP53突变，PD-L1（22C3）30%；2.右侧胸腔积液伴下肺膨胀不全；3.右肺局限性肺气肿；4.双肺多发结节
病例二诊治经过
第一阶段：免疫联合治疗
治疗方案：经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者于2020年12月14日（C1）开始接受免疫联合化疗，具体方案为替雷利珠单抗200mg+培美曲塞0.8g+卡铂450mg。患者治疗期间，于2021年1月11日因胸闷、气喘，复查CT病灶较前进展伴肺不张，大小约13×6.3cm，右侧胸腔积液伴下肺膨胀不全，较前进展，如图2-3所示。考虑患者不适症状与胸腔积液有关，故予患者胸腔闭式引流治疗，患者不适症状逐渐改善。
图2-3：1周期后胸部CT（2021年1月11日）
第二阶段：免疫联合化疗及抗血管生成治疗
治疗方案：患者自2021年1月14日至6月4日期间接受免疫联合化疗及抗血管生成治疗（C2-C7），具体方案为替雷利珠单抗200mg q3w+白蛋白紫杉醇400mg q3w+卡铂450mg q3w+安罗替尼12mg qd（服用2周停1周）。
影像学及疗效评价：患者先后于C2-C6治疗后复查胸部CT，C2后（2月5日）右肺门病灶大小分别为5.6×4.1cm，较前明显缩小；右侧胸腔积液，较前逐渐吸收；此后复查病灶大小较前略缩小，胸腔积液量未再增加，影像学动态变化如图2-4所示；疗效评价为持续部分缓解（PR）。
图2-4：治疗期间胸部CT动态变化
第三阶段：免疫联合抗血管生成维持治疗
治疗方案：患者于2021年6月25日开始替雷利珠单抗联合安罗替尼维持治疗。
病例二总结
本例患者中年男性，因“胸闷胸痛伴气喘半年”就诊，结合症状、体征及辅助检查结果，明确诊断为右肺腺癌IVA期，T3N0M1a，kras、TP53突变，PDL1（22C3）30%，伴右侧胸腔积液伴下肺膨胀不全。经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者于2020年12月14日接受免疫联合化疗，1周期治疗后因胸闷、气喘加重，检查发现胸腔积液较前增多，予以胸腔闭式引流处理。之后于2021年1月14日更换化疗药物并加用抗血管生成治疗，患者治疗期间病灶逐渐缩小，胸腔积液逐渐减少，疗效评价持续PR，至2021年6月25日，已调整为替雷利珠单抗联合安罗替尼维持治疗。安全性方面，患者治疗期间未出现治疗相关不良反应。
专家点评
肺癌病死率、发病率在我国多种恶性肿瘤疾病中高居首位[1]。根据病理学类型，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占所有原发性肺癌的80-90％[2,3]。由于起病隐匿，我国多数NSCLC患者确诊时已为晚期，无法行手术治疗，晚期患者5年OS率低于5%[4]。
多年来对于NSCLC，无论是鳞癌还是非鳞癌，化疗是可以延长晚期NSCLC患者存活率的首要治疗选择，传统的含铂双药化疗是治疗晚期NSCLC的一线标准方案，但治疗效果有限。近年来，以免疫治疗、靶向治疗为主的系统治疗方式发展迅速，尤其是免疫治疗为广大晚期NSCLC患者带来了新的生存希望。作为一种新兴的治疗模式，免疫治疗可以有效防止肿瘤细胞扩散与转移，且毒副作用较小，治疗安全性较高，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）中的PD-1/PD-L1单抗因具有明显的抗肿瘤作用而受到广泛关注。多项研究已证实，PD-1/PD-L1单抗在晚期NSCLC患者的临床治疗中呈现出良好的疗效。
在鳞状NSCLC免疫治疗领域，KEYNOTE 407研究打开了晚期肺鳞癌免疫联合化疗的大门，奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位。而RATIONALE 307研究[5]则是在中国患者中首个取得成功的免疫联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期临床研究。该研究结果显示，相较于单纯化疗，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇方案化疗可显著提高患者的PFS、ORR，且不需考虑PD-L1表达水平、疾病分期；在安全性方面，治疗的总体安全性和耐受性均良好。
本期分享的病例一患者的诊疗经过，是免疫治疗在肺鳞癌领域疗效的真实验证。患者初诊时为左肺鳞癌 ⅢA期（cT4N0M0），根据患者病情结合患者及家属治疗意愿，一线治疗采用了免疫联合化疗方案，患者1周期后病灶缩小，疗效达到PR，5周期后病灶未见明确显示，疗效达CR，极好地展现了免疫联合化疗快速、持续的缩瘤作用。且在安全性方面，患者的整体耐受性也较好，未出现明显治疗相关不良反应。
在非鳞状NSCLC免疫治疗领域，KEYNOTE-189、IMpower130、RATIONALE 304等多项Ⅲ期临床研究均证实了免疫联合化疗的有效性，奠定了非鳞状NSCLC免疫联合化疗的基础。RATIONALE 304研究[6]是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类对比单纯培美曲塞/铂类一线治疗晚期非鳞NSCLC的关键Ⅲ期临床研究，对我们中国患者更有指导意义。RATIONALE 304研究中期分析结果显示：在晚期非鳞状NSCLC患者中，相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可显著改善PFS（9.7月对比7.6 月，P=0.0044，HR=0.645），并且具有更高的ORR和更长的DoR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95%CI：50.6，64.0），其中CR达3.1%；中位DoR达8.5个月（95%CI：6.80，10.58）；相较单纯化疗组患者，替雷利珠单抗联合化疗组患者OS有延长趋势，6个月OS率为92.7% vs 84.6%。在安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未显著增加毒性，且没有发现新的安全性信号。
本期分享的病例二患者为右肺腺癌，初诊时的疾病分期为IVA期，存在KRAS和TP53突变，PD-L1（22C3）30%，考虑到既往有研究证实[7]，KRAS和TP53共突变是EGFR/ALK野生型非鳞非小细胞肺癌患者的潜在免疫治疗预测因子，故予患者一线采用了免疫联合化疗方案，但患者在1周期治疗后出现了胸闷及气喘加重、胸腔积液增多，考虑疾病控制不佳，故予患者更换了化疗药物并加用抗血管生成药物治疗，即调整为免疫联合化疗及抗血管生成治疗方案，同时予胸腔闭式引流缓解症状。患者在后续的治疗中，病灶逐渐缩小，胸腔积液未再增多，疗效评价为持续PR。患者发稿时已调整为替雷利珠单抗联合安罗替尼维持治疗，仍在持续获益。
两例患者使用的替雷利珠单抗是我国百济神州公司的自主创新免疫药物，也是目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，这一改造可更大限度减少Fc段与巨噬细胞上FcγR 结合，避免抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），从而减少活化T细胞消耗、增强抗肿瘤活性，潜在减少耐药发生[8-9]。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的PD-1结合表位，解离速率更慢，可更彻底、持久地阻断PD-1与PD-L1结合[8、10]，让患者获得更好的治疗效果和安全性的保障。
基于优秀的研究数据结果，替雷利珠单抗已经获批晚期鳞状与非鳞状NSCLC一线治疗适应症，实现了晚期NSCLC一线治疗的全面覆盖。希望作为“民族原研药之光”的替雷利珠单抗能够再接再厉，在未来获得更多循证医学证据，惠及更多晚期肿瘤患者。
参考文献：
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